Патент РФ на изобретение № 2171673 "Фармацевтическая композиция и способ ее получения"

Патентообладатель - автор: Комиссарова Ирина Алексеевна; Международная патентная классификация: 7 A61K 9/50, A61K 31/195, A61K 9/22; Дата подачи заявки: 28.11.2000; Дата публикации сведений о выдаче патента (выдача патента): 10.08.2001.


Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности сублингвального применения, и способам их получения.

Известна фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения (патент РФ N 2025121, МПК A 61 K 9/16, 1994). Композиция включает водорастворимое труднопрессуемое кристаллическое лекарственное вещество (96,0 - 98,0 мас.%), связующее (0,5 -2,0 мас.%), смазывающее (0,5 - 1,0 мас.%) и воду (1,0 - 3,0 мас.%). Способ получения фармацевтической композиции заключается в предварительном гранулировании лекарственного вещества его раствором, последующем гранулировании раствором связующего в воде или в органическом растворителе, высушивании полученного гранулята и опудривании его смазывающим. Способ получения этой фармацевтической композиции не предусматривает проведения каких-либо операций, позволяющих регулировать скорость распадения получаемой лекарственной формы. Время распадения получаемой лекарственной формы может регулироваться традиционными методами, заключающимися в изменении концентрации связующего или рыхлителя, то есть с использованием дополнительных вспомогательных веществ, а также за счет изменения давления прессования таблеток. Эти методы не позволяют регулировать время распадения применяемых сублингвально таблеток в диапазоне от 10 до 30 мин. При сублингвальном применении увеличение концентрации вспомогательных веществ приводит к снижению эффективности воздействия на организм лекарственного вещества.

Известна лекарственная форма пролонгированного действия (патент США N 4036207, кл. 128-26, 1984), представляющая собой капсулу, заполненную микрокапсулами с лекарственным веществом. Микрокапсулы образованы нанесенным на нерастворимое ядро лекарственным веществом, покрытым полимерной оболочкой. Эта лекарственная форма предназначена для использования перорально и рассчитана на продолжительность распадаемости в течение 15 ч. Конструкция лекарственной формы и продолжительность распадаемости не позволяют использовать это решение для лекарственных форм, применяемых сублингвально. Способ изготовления микрокапсул не предусматривает каких-либо особенностей, позволяющих обеспечить регулирование продолжительности распадаемости лекарственной формы. Регулировка продолжительности распадаемости возможна только за счет изменения конструкции капсулы и параметров оболочки микрокапсул.

Известны композиции для приготовления таблеток (патент США N 3873713, кл. 424/184, 1975; патент США N 4016254, кл.424/497, 1977), которые включают микрокапсулы, состоящие из кристаллов лекарственного вещества, покрытых оболочкой полимерного материала. Из микрокапсул, смешанных со вспомогательными веществами (эксципиентами), прессуются таблетки. Способы приготовления композиций включают нанесение на кристаллы лекарственных веществ оболочек из пленкообразующего, добавление смазывающих компонентов и последующее прессование таблеток. В этих решениях не ставится задача регулирования скорости распадаемости лекарственной формы. Продолжительность распадаемости определяется структурой полученной лекарственной формы за счет добавления стандартных лекарственных веществ.

Задача изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия и способа получения такой композиции, операции которого позволяли бы управлять временем распадаемости изготовленных таблеток, в частности при их сублингвальном применении, без использования дополнительных вспомогательных веществ в диапазоне от 10 до 30 мин.

Для решения этой задачи составляют композицию, включающую покрытые полимерной оболочкой неагломерированные частицы лекарственного вещества (микрокапсулы), рыхлитель, смазывающее и воду.

Покрытые полимерной оболочкой неагломерированные частицы лекарственного вещества (микрокапсулы) включают, мас.%:

Лекарственное вещество - 97,6 - 99

Пленкообразующее - 1 - 2,4

а также воду до 0,5 мас.%.

Фармацевтическая композиция составляется при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Покрытые полимерной оболочкой неагломерированные частицы лекарственного вещества (микрокапсулы) - 98,1 - 99,8

Смазывающее - 0,1-1,0

Вода - 0,1-0,9

При приготовлении композиции предварительно получают кристаллы лекарственного вещества, покрытые полимерной пленкой (микрокапсулы), путем нанесения на неагломерированные частицы лекарственного вещества полимерной оболочки (натуральных и синтетических полимеров). При получении микрокапсул содержание влаги в оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%. Возможно уменьшение влажности микрокапсул в ходе их промежуточного хранения. Перед приготовлением композиции микрокапсулы увлажняют водой до 0,1-0,9 мас.%, после чего вводят смазывающий компонент, а затем рыхлитель. Повторное увлажнение проводят до набухания полимерной оболочки микрокапсул.

Доведение содержания влаги до 0,1-0,9 мас.%, обеспечивающее набухание полимерной оболочки, приводит к тому, что полимерная оболочка, имеющая после нанесения в аппарате с псевдоожиженным слоем чешуйчатую структуру, приобретает неразрывную структуру. Эта структура сохраняется и в полученной таблетке, что позволяет добиться увеличения продолжительности распадаемости за счет снижения проницаемости полимерной оболочки.

Введение в композицию рыхлителя позволяет придать пористость изготовляемым таблеткам, что способствует уменьшению времени их распадаемости. Изменение концентрации рыхлителя и его выполнение из лекарственного вещества позволяет регулировать продолжительность распадаемости лекарственной формы без использования дополнительных вспомогательных веществ и способствует сохранению высокого содержания лекарственного вещества в препарате.

Поскольку рыхлитель выполняется из вещества, которое является активным началом таблетки, лекарственное вещество и рыхлитель имеют одинаковые физические параметры, в частности растворимость. За счет одинаковой растворимости обеспечивается нераспадение таблетки на составляющие ее частицы, а ее постепенное растворение без увеличения поверхности растворения.

Для получения оболочки могут быть использованы растворимые в воде или в органическом растворителе, или в их смеси эфиры целлюлозы.

В качестве смазывающего компонента могут использоваться стеариновая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли или их смеси.

В качестве лекарственного вещества может быть использована аминоуксусная кислота.

Возможность осуществления изобретения может быть показана на примере изготовления лекарственной формы препарата, использующего в качестве активного начала аминоуксусную кислоту (кристаллическое водорастворимое вещество).

Вначале осуществляется изготовление микрокапсул, представляющих собой неагломерированные частицы аминоуксусной кислоты, покрытые оболочкой из метилцеллюлозы, в следующем порядке.

Приготовление рабочего раствора для покрытия неагломерированных частиц аминоуксусной кислоты оболочкой из метилцеллюлозы.

На 100 кг аминоуксусной кислоты берут 1,24 кг метилцеллюлозы.

Готовят 1,2% водный раствор метилцеллюлозы в реакторе, оборудованном обогревающей рубашкой и мешалкой, либо в емкости с ручным перемешиванием. Метилцеллюлозу оставляют до полного набухания, а затем раствор охлаждают. Готовый раствор слегка желтого цвета должен быть прозрачным, без комочков, для чего раствор отфильтровывают.

Осуществляют подготовку аминоуксусной кислоты, заключающуюся в просеивании сырья, что необходимо для отсеивания комочков и отделения фракции заданного размера.

Покрытие частиц аминоуксусной кислоты оболочкой осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем при температуре 35-42^oC. После перевода аминоуксусной кислоты в состояние псевдоожижения в аппарат подают раствор метилцеллюлозы. Раствор распыляется с помощью пневматических форсунок. По окончании подачи раствора метилцеллюлозы массу высушивают до остаточной влаги от 0 до 0,5%. Выгруженный продукт отделяют от агломератов и комков. Может быть отделена фракция заданного размера. Готовый продукт затаривается в тару для временного хранения перед дальнейшей переработкой.

Содержание метилцеллюлозы составляет 0,1%, влаги до 0,5% от общей массы продукта.

После получения микрокапсул проводят приготовление фармацевтической композиции для прессования таблеток. Получение массы проводят порциями по 10 кг. Просеянные кристаллы, покрытые полимерной оболочкой (микрокапсулы), увлажняют водой в смесителе с мешалкой, после чего помещают в емкость с закрывающейся крышкой и оставляют на достаточное время до набухания полимерной оболочки, до получения массы с остаточной влагой от 0,2 до 0,8%.

После увлажнения осуществляют подготовку массы для таблетирования. Из массы микрокапсул отбирают часть, равную приблизительно 1 кг, которую в отдельной емкости смешивают со смазывающим компонентом, в качестве которого используют магний стеариновокислый. Смазывающий компонент вводят небольшими порциями и тщательно перемешивают. Общая масса смазывающего компонента составляет 0,097 кг. Массу микрокапсул, содержащих смазывающий компонент, смешивают с оставшейся 9 кг частью увлажненного полупродукта.

С целью регулирования времени распадаемости таблеток в таблеточную массу вводится рыхлитель в количестве 0,1 - 10%, то есть на 1 кг массы может вводиться от 10 до 100 г рыхлителя. В качестве рыхлителя используется мелкодисперсная фракция лекарственного вещества.

Приготовленную таблеточную смесь прессуют на автоматическом таблеточном прессе с диаметром пуансона 6 мм и массой таблетки 0,102 7,5%.

В процессе прессования не менее одного раза в час осуществляется контроль средней массы таблеток, их внешнего вида, продолжительности распадаемости, а также геометрических размеров таблеток. При отклонении от заданных параметров производят регулировку пресса по давлению и массе.

В результате прессования получают таблетки аминоуксусной кислоты, включающие:

Кислота аминоуксусная - 0,1 г

Метилцеллюлоза водорастворимая - 0,001 г

Магний стеариновокислый - 0,001 г

Средняя масса таблетки составляет 0,102 г 7,5%.

Таблетки белого цвета, допускается наличие мраморности, плоскоцилиндрической формы.

Диаметр таблетки - 6 0,2 мм

Высота - 2,6 0,3 мм

По внешнему виду таблетки соответствуют установленным требованиям. Продолжительность распадаемости таблеток составляет не менее 10 и не более 30 мин.

Изложенная принципиальная технологическая схема является общей для различных водорастворимых лекарственных веществ, а в конкретных случаях могут варьироваться отдельные параметры, такие как температура псевдоожижения, концентрация увлажняющей жидкости, время покрытия кристаллов.

Пример 1

100 кг аминоуксусной кислоты помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения пленочного покрытия. Субстанция увлажняется 1,2% раствором метилцеллюлозы (марки М 100) в течение 4 - 5 ч при температуре в слое 42^oC. После окончания процесса продукт высушивается до влажности 0,1 мас.%, опудривается магнием стеаратом и смешивается с рыхлителем в количестве 5 мас. %, который представляет собой мелкодисперсную фракцию основного фармацевтического вещества.

Состав полученной композиции (таблетной смеси) представлен в таблице 1, физико-химические свойства таблеток (6 мм; 0,102 г) представлены в таблице 2.

Пример 2

Полупродукт, полученный аналогично описанному в примере 1, увлажняют до влажности 0,7 мас.%, опудривают магнием стеаратом, а затем вводят мелкодисперсную фракцию фармацевтического вещества в количестве 5 мас.%. Состав полученной композиции (таблетной смеси) представлен в таблице 3, физико-химические свойства таблеток (6 мм; 0,102 г) представлены в таблице 4.

Пример 3

100 кг ксилита помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем. Для нанесения пленочного покрытия субстанция увлажняется 3,0% раствором метилцеллюлозы (марки М-16) аналогично описанному в примере 1. После окончания процесса продукт высушивается до влажности не более 0,1 мас.% и опудривается магния стеаратом. Рыхлитель вводится аналогично описанному в примере 1. Состав полученной композиции (таблеточной смеси) представлен в таблице 5, физико-химические свойства - в таблице 6.

Пример 4

Полупродукт, полученный аналогично описанному в примере 3, увлажняют до влажности 0,3 мас. % и опудривают магния стеаратом. Состав полученной композиции (таблеточной смеси) представлен в таблице 7, физико-химические свойства - в таблице 8.



1. Фармацевтическая композиция для приготовления таблеток пролонгированного действия, включающая микрокапсулы, содержащие активное начало в виде неагломерированных частиц и пленкообразующее вещество в виде их оболочки, а также смазывающее и рыхлитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду, микрокапсулы содержат активное вещество в количестве 97,6-99 мас. % и пленкообразующее вещество в количестве 1-2,4 мас.%, а рыхлитель представляет собой вышеуказанное активное начало при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Микрокапсулы - 98,1 - 99,8

Смазывающее - 0,1 - 1,0

Вода - 0,1 - 0,9

при содержании рыхлителя в количестве 0,1-10 мас.% от полученной смеси.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве связующего используются растворимые в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси эфиры целлюлозы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве смазывающего используется стеариновая кислота, или ее фармацевтически приемлемая соль, или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, или 2, или 3, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества используется аминоуксусная кислота.

5. Способ получения фармацевтической композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия, включающий получение микрокапсул путем нанесения на кристаллы активного начала оболочки из пленкообразующего вещества, добавлении смазывающего и рыхлителя, отличающийся тем, что в ходе получения микрокапсул и/или их промежуточного хранения содержание влаги в их оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%, перед добавлением смазывающего и рыхлителя микрокапсулы увлажняют водой до 0,1-0,9 мас.%, до набухания оболочки, а после введения смазывающего компонента в смесь вводят рыхлитель в виде мелкодисперсной фракции активного начала.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве пленкообразующего используют растворимый в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси эфир целлюлозы.

7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве смазывающего компонента используют стеариновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их смесь.

8. Способ по п. 5, или 6, или 7, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют аминоуксусную кислоту.


Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности сублингвального применения, и способам их получения. Фармацевтическая композиция содержит 98,1 - 99,8 мас.% неагломерированных частиц лекарственного вещества, покрытых полимерной оболочкой (микрокапсул), включающих 97,6 - 99 мас.% лекарственного вещества и 1 - 2,4 мас. % пленкообразующего, 0,1 - 1,0 мас.% смазывающего и 0,1 - 0,9 мас.% воды. В композицию вводится рыхлитель, представляющий собой лекарственное вещество в количестве 0,1 - 10 мас.% от массы полученной смеси. Способ получения композиции включает предварительное получение кристаллов, покрытых полимерной оболочкой (микрокапсул), путем нанесения на неагломерированные частицы лекарственного вещества оболочки из связующего и добавления смазывающего и разрыхляющего компонентов. В ходе получения микрокапсул и/или в ходе их промежуточного хранения содержание влаги в оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%, а перед добавлением смазывающего и разрыхляющего компонентов микрокапсулы увлажняют водой до 0,1 - 0,9 мас.%. Полученная композиция может контролироваться по времени распадаемости без использования дополнительных вспомогательных веществ. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 8 табл.