Eвразийский патент на изобретение № 009336 "Смесь для определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», способ её приготовления и способ оценки подлинности при контроле качества указанного лекарственного средства" Патентообладатель: НЕКОММЕРЧЕСКОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЦИТОХИМИИ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ"; Авторы: Комиссарова Ирина Алексеевна, Солдатенкова Татьяна Дмитриевна, Гудкова Юлия Васильевна, Кондрашова Татьяна Тихоновна, Бурбенская Наталья Михайловна; Международная патентная классификация: G01N 1/28 (2006.01), G01N 21/59 (2006.01), A61K 31/198 (2006.01); Дата подачи заявки: 07.03.2007; Дата публикации сведений о выдаче патента (выдача патента): 09.10.2007. Изобретение относится к химико-фармацевтической отрасли промышленности, а конкретно к смеси для определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», способу её приготовления и способу оценки подлинности при контроле качества указанного лекарственного средства.

Лекарственный препарат «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» (далее препарат Глицин) активирует процессы торможения в центральной нервной системе, проявляет свойство α₁ адреналитика, обладает стресспротекторным, антистрессорным, ноотропным и нейропротекторным действием.

Для производства лекарственного препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» используются микрокапсулы в виде покрытых оболочкой из метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100 неагломерированных кристаллов аминоуксусной кислоты и магния стеарат.

Опыт многолетнего использования препарата Глицин показал, что максимальной эффективностью обладает таблетка с временем распадаемости от 10 до 20 мин, прочностью 10 – 30 Н, содержащая 0,101 г глицина мирокапсулированного и 0,001 г магния стеарата. Растворение лекарственной формы с указанным составом и физико-химическими свойствами сопровождается образованием особых структур, которые и обуславливают максимальное терапевтическое действие. В свою очередь, характер и степень структурирования при использовании определенных методических приемов позволяет в водной среде количественно оценить качественный состав таблетки (EA B1 № 7615, МПК 8 G01N 21/17, 2006).

При производстве препарата Глицин, с учетом состава и низкого содержания вспомогательных веществ, наибольшие сложности возникают с соблюдением интервала времени распадаемости, поскольку аминоуксусная кислота хорошо растворима в воде. Эти сложности легко преодолеваются при соблюдении состава массы для таблетирования, в которой глицин присутствует как особая структура ингредиента – в форме микрокапсул (неагломерированных кристаллов аминоуксусной кислоты, покрытых оболочкой – пленкой водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100), а сама таблетка как «вещество» представляет собой особую структуру композиции, полученную при условиях прессования, максимально сохраняющих целостность микрокапсул.

Использование глицина микрокапсулированного и строгое соблюдение определенного состава массы для таблетирования (RU C1 № 2171673, МПК 7 A61K9/50, 2001) позволяет получить таблетку с управляемым временем распадаемости.

Получение высокоэффективной таблетки препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» требует строгого соблюдения количественного и качественного состава, использования определенной структуры ингредиента (Глицина микрокапсулированного), входящего в массу для таблетирования и определенной структуры окончательного вещества - лекарственной формы, что может быть достигнуто при высокой культуре производства.

Учитывая определенные сложности при производстве препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» (в части времени распадаемости), отсутствие в Государственных стандартах качества лекарственных средств простых, доступных методов определения вспомогательных веществ недобросовестными производителями в коммерческих целях и для необоснованного удешевлении технологии нарушается состав препарата в части вспомогательных веществ. Опыт таких нарушений показывает, что у препарата снижаются и в ряде случаев исчезают фармакологические эффекты. В этом плане следует указать, что за 140 лет после открытия аминоуксусной кислоты, фармакологические эффекты были получены только при определенной структуре лекарственной формы и способе ее применения.

Известна смесь для определения подлинности состава лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», включающая в соотношении 100:1 воду очищенную и порошок, полученный измельчением таблетки, с величиной светопропускания 4 мл смеси при толщине слоя 10 мм и длине волны 700±2 НМ в сравнении с водой очищенной в диапазоне от 50 до 70% (Фармакопейная статья ФС 42-0159-05; EA B1 № 7615, МПК 8 G01N 21/17, 2006).

Практический опыт показал, что указанная контрольная смесь позволяет оценить нарушение подлинности состава для веществ растворимых и нерастворимых в воде. Обилие вспомогательных веществ и изощренность производителей, в части нарушения состава, требует для выявления фальсификатов дополнительных методов оценки.

Задача, на решение которой направлена настоящая группа изобретений, заключается в разработке смеси и метода определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», метаболического средства, стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема и курсового лечения, содержащего глицин 0,101 г в форме микрокапсул (неагломерированных кристаллов, покрытых полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100), или гранул и магния стеарат 0,001 г, с временем распадаемости таблетки не менее 10 мин и не более 20 мин и прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н.

Ставится задача оценки подлинности всего состава препарата, что обычно достигается при качественном и количественном определении каждого компонента, т.е. задача количественной проверки (оценки) качественного состава таблетки с учетом характера взаимодействия лекарственного средства и вспомогательных веществ самостоятельно в водно-спиртовой среде (50% этиловом спирте) и дополнительно в сравнении с показателями количественной оценки качественного состава таблетки с учетом характера взаимодействия лекарственного средства и вспомогательных веществ в водной среде.

Новое средство контроля подлинности должно дополнять уже применяющиеся методы контроля качества препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», которые в совокупности с новым методом должны дать возможность убедиться в необходимом качестве лекарственного препарата, обеспечивающем максимальную его терапевтическую эффективность.

Поставленные задачи решаются тем, что приготавливается смесь для определения подлинности лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», включающая в соотношении 100:0,5 50% этиловый спирт и растертые в порошок таблетки «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г».

Смесь приготавливается растворением 1,25 г растертых в порошок таблеток в 250 мл 50% этилового спирта в течение 20 мин при 40°С в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 200 об/мин. Смесь выдерживается в течение 10 мин при комнатной температуре.

Определение подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» включает приготовление водно-спиртовой смеси с использование 50% этилового спирта как это описано выше. Затем осуществляется отбор 4 мл этой смеси и измерение величины светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно 50% этилового спирта. Приготавливают водную смесь растворением 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной, в течение 20 мин при 37°С в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 150 об/мин, выдержку приготовленной смеси в течение 10 минут, отбор 4 мл смеси и измерение величины светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной. Далее определяют разность между величиной светопропускания водно-спиртовой смеси и величиной светопропускания водой смеси с последующим сравнением полученного значения с диапазоном от 30 до 50%.

Описанная смесь и технология позволяют эффективно проверять подлинность препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», поскольку не предусмотренные действительным составом вспомогательные вещества имеют растворимость либо в воде, либо в спирте, отличающуюся от растворимости действительных компонентов. Вводимые в состав недобросовестными производителями для получения необходимого времени распадаемости вспомогательные вещества, обладающие связующим эффектом и хорошо растворимые в воде, увеличивают величину светопропускания свыше 70% до 90% (вместо 50-70%), а добавление вспомогательных веществ нерастворимых в воде (типа талька, мела и т.д.) и имеющие различную степень растворимости в спирте устанавливается благодаря исследованию смеси на основе 50% этилового спирта с последующей оценкой разности величины светопропускания для водно-спиртовой и водной смеси.

Контроль качества препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» для каждой серии производится в лабораториях отделов контроля качества на предприятиях, производящих лекарственные средства, и в испытательных лабораториях центров по контролю качества.

Одновременно или последовательно готовят водно-спиртовую и водную смеси.

Водно-спиртовую смесь готовят растворением 1,25 г (точная навеска) растертых в порошок таблеток в 250 мл 50% этилового спирта. Растворение осуществляется в течение 20 мин при 40°С в приборе для определения растворения «Эрвека» типа «лопастная мешалка» при скорости вращения 200 об/мин.

Смесь выдерживают в течение 10 мин при комнатной температуре, отбирают 4 мл смеси и измеряют величину светопропускание на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете толщиной слоя 10 мм относительно 50% этилового спирта.

Водную смесь готовят растворением 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной. Растворение осуществляют в течение 20 мин при 37°С в приборе для определения растворения типа «лопастная мешалка» «Эрвека» при скорости вращения мешалки 150 об/мин.

Смесь выдерживают в течении 10 минут при комнатной температуре, отбирают 4 мл и измеряют величину светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной.

Величина светопропускания водно-спиртовой смеси должна лежать в диапазоне 90-100%, а величина светопропускания водной смеси - в диапазоне 50-70%.

Определяют разность между величинами светопропускания водно-спиртовой смеси и водной смеси. Значение разности в диапазоне значений от 30% до 50% соответствует препарату «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» надлежащего состава и качества, обладающего необходимым терапевтическим эффектом.

Подтверждение взаимосвязи определенного количественного, качественного состава препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» и величин светопропускания иллюстрируются в таблице, отражающей результаты анализов, проведенных в соответствии с представленными ниже примерами.

Пример 1.

1,25 г растертых в порошок таблеток препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» растворяли в 250 мл 50% этилового спирта в течение 20 мин при температуре 40°С в приборе определения растворения «Эрвека» типа «лопастная мешалка». Скорость вращения мешалки 200 об/мин.

Таблетки белого цвета с элементами мраморности имели время распадаемости 10 20 мин, прочность 10 30 Н. Таблетки содержали 0,101 г глицина микрокапсулированного и магния стеарата 0,001 г. После растворения в течение 20 мин, таблеток, полученных после измельчения порошка, смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего отбирали 4 мл и в кювете с толщиной слоя 10 мм определяли светопропускание на спектрофотометре против растворителя (50% этиловый спирт) при длине волны 700±2 нм.

Величина светопропускания 98,6%.

2,5 г растертых в порошок таблеток (состав и физико-химические свойства указаны выше) препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г» растворяли в 250 мл воды в течение 20 мин при температуре 37°С в приборе для определения растворения «Эрвека». типа «лопастная мешалка». Скорость вращения 150 об/мин.

После растворения порошка в течение 20 мин смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего отбирали 4 мл и в кювете с толщиной 10 мм определяли светопропускание на спектрофотометре против растворителя (вода очищенная) при длине волны 700±2 нм.

Величина светопропускания составила 63%.

Разность между величинами светопропускания водно-спиртовой и водной смесей составляет 35,6%.

Аналогично готовились и исследовались смеси с использованием таблеток, содержащих аминоуксусную кислоту 0,1 г, водорастворимую метилцеллюлозу марки МЦ 100 - 0,001 г - в форме гранул, и магния стеарата 0,001 г в качестве опудривающего.

Результаты представлены в таблице.

Пример 2.

1,25 г растертых в порошок таблеток препарата, содержащего аминоуксусной кислоты 0,1 г, водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100 – 0,001 г и кальция стеарата 0,001 г, растворяли в 250 мл 50% этилового спирта и исследовали аналогично Примеру 1.

Величина светопропускания составила 63%.

2,5 г растертых в порошок таблеток препарата, содержащего аминоуксусной кислоты 0,1 г, водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100 – 0,001 г и кальция стеарата - 0,001 г, растворяли в 250 мл воды и проводили исследования аналогично Примеру 1.

Величина светопропускания составила 62%.

Разность между величинами светопропускания водно-спиртовой и водной смесей составила 1%.

Пример 3.

1,25 г растертых в порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,1 г аминоуксусной кислоты, 0,001 г водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100, 0,0005 г магния стеарата, 0,0005 г кальция стеарата, растворяли в 250 мл 50% этилового спирта и проводили исследования аналогично Примерам 1, 2.

Величина светопропускания - 70%.

2,5 г растертых в порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,1 г аминоуксусной кислоты, 0,001 г водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100, 0,0005 г магния стеарата и 0,0005 г кальция стеарата растворяли в 250 мл воды и проводили исследования аналогично Примерам 1, 2.

Величина светопропускания - 62%.

Разность между величинами светопропускания водно-спиртовой и водной смесей 8%.

Пример 4.

Для получения водно-спиртовой и водной смесей использовались таблетки, содержащие аминоуксусной кислоты 0,1 г, водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ 100 – 0,0005 г, магния стеарата 0,0005 г.

Все исследования проводились аналогично Примерам 1, 2.

Величина светопропускания водно-спиртовой смеси - 99%, водной – 79%, разность 20%.

Пример 5.

Для получения водно-спиртовой и водной смесей использовались таблетки (препарат Глицисед-КМП серий 14.08.05, 15.09.05.), содержащие аминоуксусной кислоты 0,1 г и в неизвестных количествах вспомогательные вещества: ойдрагит RS-30D, воск монтановогликолевый, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, кальция стеарат. Исследования проводили аналогично Примерам 1, 2. Величина светопропускания водно-спиртовой смеси, соответственно – 74,7%, 72,7%, водной - 55%, 59,5%, разность 19,7%, 13,2%.

Пример 6.

Для получения водно-спиртовой и водной смесей использовались таблетки (препарат Громецин серий 05.07.06, 07.07.06) с указанием в инструкции состава аминоуксусной кислоты 0,1 г, водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100 – 0,001 г и магния стеарата 0,001 г. Исследования проводили аналогично Примерам 1, 2. Величина светопропускания водно-спиртовой смеси, соответственно – 97,1%, 98,3%, водной – 76,9%, 90,1%, разность – 20,2%, 8,2%.

Пример 7.

Для получения водно-спиртовой и водной смесей использовались таблетки (фирмы ООО «Вичер-Фарм») с указанием состава аминоуксусной кислоты 0,1 г, водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ-100 – 0,001 г и магния стеарата 0,001 г., серия 03.03.04. Исследования проводили аналогично Примерам 1, 2. Величина светопропускания водно-спиртовой смеси – 77,9%, водной – 38,0%, разность – 39,9%.


1. Смесь для определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», метаболического средства, стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема и курсового лечения, содержащего аминоуксусную кислоту 0,1 г и водорастворимую метилцеллюлозу марки МЦ-100 – 0,001 г в форме микрокапсул неагломерированных кристаллов, покрытых полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100, или гранул и магния стеарат 0,001 г, с временем распадаемости таблетки не менее 10 мин и не более 20 мин и прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н, включающая в соотношении 100:0,5 50% этиловый спирт и растертые в порошок таблетки «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», при этом величина светопропускания 4 мл смеси при толщине слоя 10 мм и длине волны 700±2 нм в сравнении с 50% этиловым спиртом лежит в диапазоне от 90 до 100%.

2. Способ приготовления смеси для определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», метаболического средства, стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема или курсового лечения, содержащего аминоуксусную кислоту 0,1 г и водорастворимую метилцеллюлозу марки МЦ-100 – 0,001 г в форме микрокапсул – неагломерированных кристаллов, покрытых полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100, или гранул и магния стеарат 0,001 г, с временем распадаемости таблетки не менее 10 мин и не более 20 мин и прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н, включает растворение 1,25 г растертых в порошок таблеток в 250 мл 50% этилового спирта в течение 20 мин при 40°С в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 200 об/мин, выдержку полученной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре, отбор 4 мл смеси и измерение величины светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно 50% этилового спирта.

3. Способ определения подлинности при контроле качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1 г», метаболического средства, стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема и курсового лечения, содержащего аминоуксусную кислоту 0,1 г, водорастворимую метилцеллюлозу марки МЦ-100 – 0,001 г в форме микрокапсул неагломерированных кристаллов, покрытых полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100, или гранул и магния стеарат 0,001 г, с временем распадаемости таблетки не менее 10 мин и не более 20 мин и прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н, включающий приготовление водно-спиртовой смеси растворением 1,25 г растертых в порошок таблеток в 250 мл 50% этилового спирта в течение 20 мин при 40°С в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 200 об/мин, выдержку полученной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре, отбор 4 мл смеси и измерение величины светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно 50% этилового спирта, приготовление водной смеси растворением 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной, в течение 20 мин при 37°С в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 150 об/мин, выдержку приготовленной смеси в течение 10 минут, отбор 4 мл смеси и измерение величины светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной, а также определение разности между величиной светопропускания водно-спиртовой смеси и величиной светопропускания водной смеси с последующим сравнением полученного значения с диапазоном от 30 до 50%.