Смесь для контроля лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» и способ ее приготовления, евразийский патент на изобретение № 007615 Патентообладатель: НЕКОММЕРЧЕСКОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЦИТОХИМИИ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ"; Авторы: Комиссарова Ирина Алексеевна, Солдатенкова Татьяна Дмитриевна, Гудкова Юлия Васильевна, Кондрашова Татьяна Тихоновна, Бурбенская Наталья Михайловна; Международная патентная классификация: G01N 21/17 (2006.01), G01N 1/38 (2006.01), A61K 31/195 (2006.01); Дата подачи заявки: 16.12.2005; Дата публикации сведений о выдаче патента (выдача патента): 11.08.2006. Изобретение относится к химико-фармацевтической отрасли промышленности, а конкретно к смеси для контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» и способу ее приготовления.

Лекарственный препарат «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» производится на основе аминоуксусной кислоты, содержащейся во всех клетках организма. Аминоуксусная кислота – это метаболит широкого спектра действия. Препарат активирует процессы торможения в центральной нервной системе, обладает стресспротекторным и антистрессорным эффектом, способствует повышению умственной работоспособности.

Для производства лекарственного препарата (таблетки 0,102г±7,5%) используются микрокапсулы в виде покрытых оболочкой из метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ - 100 неагломерированных кристаллов аминоуксусной кислоты и магний стеариновокислый.

Фармакопейная статья ФС 42-3491-98 предусматривает ряд испытаний для проверки качества лекарственного препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г», стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия, для однократного приема или курсового лечения, в форме таблетки для подъязычного применения, содержащей аминоуксусную кислоту 0,100г, метилцеллюлозу водорастворимую марки МЦ - 100 - 0,001г и магния стеарат – 0,001г, с массой 0,102г±7,5%, с временем распадаемости не менее 10 мин и не более 30 мин.

Проверяются подлинность, средняя масса, время распадаемости, наличие посторонних примесей, микробиологическая чистота, количественное содержание аминоуксусной кислоты.

Известно, что для проверки подлинности 0,05 г порошка растертых таблеток растворяют в 50 мл воды в течение 2 мин. К 10 мл. полученного раствора прибавляют 0,2 мл раствора нингидрина в ацетоне и нагревают до появления синевато-фиолетового окрашивания.

Пятно на хроматограмме препарата, полученное при испытании на посторонние примеси, должно быть на одном уровне с пятном стандартного образца вещества-свидетеля.

Количественное определение аминокислоты проводится титрованием.

Лекарственный препарат «Глицин таблетки подъязычные 0,1г», как и иные твердые лекарственные формы, выпускаемый на разных предприятиях, при равных дозах лекарственного средства (фармакологически активного вещества) и одинаковом содержании и идентичности вспомогательных компонентов, может существенно различаться по фармакологическому действию (терапевтическому эффекту).

Эти различия обусловлены технологическими факторами: способами измельчения, увлажнения, режимами микрокапсулирования, температурой сушки, параметрами прессования, которые как в совокупности, так и отдельно могут способствовать появлению полиморфных модификаций лекарственного вещества.

В частности, прессование оказывает существенное влияние на изменение удельной поверхности и размера частиц за счет упругой и пластической деформации, частичного разрушения прессуемого материала и, главное, возникновения фазовых контактов.

Существенным фактором, способным повысить или уменьшить активность действующего вещества и лекарственной формы, являются вспомогательные ингредиенты. Это обусловлено тем, что вспомогательные вещества обладают своими определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут по-разному проявляться. На этапах технологического процесса получения твердых лекарственных форм между исходными компонентами возникают физико-химические взаимодействия, способные изменить активность лекарственного вещества и придать новые функции вспомогательным компонентам. Подобное явление меняет представление об индифферентности вспомогательных веществ и требует коррективы в подходах к контролю качества лекарственных средств, заключающейся не только в определении содержания лекарственного вещества, времени распадаемости и растворения, но и в оценке физико-химического взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, в том числе в водной среде и биологических жидкостях. От взаимодействия компонентов твердой лекарственной формы зависят не только скорость высвобождения активного вещества, но и степень выраженности фармакологического эффекта (Тенцова А.И., Ажгихин И.С., «Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (Введение а биоформацию)», Москва, «Медицина», 1974, стр. 107 - 122).

В соответствии с этим, бесконтрольно не может меняться не только доза лекарственного вещества, но и количественный и качественный состав вспомогательных компонентов. Для контроля изменений качественного или количественного состава вспомогательных веществ и технологии производства должны существовать и разрабатываться простые и доступные методы исследования, позволяющие при сертификации продукции обнаруживать наличие нарушений как производственных, так и фармацевтических факторов.

Предусмотренные фармакопейной статьей ФС 42-3491-98 средства и методы контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» не дают возможности проверить, соответствует ли качественный и количественный состав вспомогательных веществ установленному, соблюдается ли технология получения препарата, предусматривающая использование микрокапсул в виде фракции активного компонента и смазывающего компонента – магния стеариновокислого. Соответственно, невозможно гарантировать, что выпускаемое лекарственное средство обеспечивает необходимый терапевтический эффект, поскольку даже значительные отклонения состава и технологии приготовления лекарственного препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» не обнаруживаются известными и предусмотренными фармакопейной статьей ФС 42-3491-98 методами контроля.

Задача, на решение которой направлена настоящая группа изобретении, заключается в создании средства контроля качества, в том числе контроля за соблюдением состава лекарственного препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г», стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия, препарата, используемого в форме таблеток сублингвальных по 0,1 г, содержащих глицин микрокапсулированный - неагломерированные кристаллы аминоуксусной кислоты, покрытые полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ -100, и магний стеарат.

Ставится задача оценки подлинности всего состава препарата, (что обычно достигается при качественном и количественном определении каждого компонента), т.е. задача количественной проверки качественного состава таблетки: с учетом характера взаимодействия лекарственного вещества и вспомогательных компонентов в водной среде. Новое средство контроля качества должно дополнять уже применяющиеся известные методы контроля качества препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1», которые в совокупности с новым средством должны дать возможность убедиться в необходимом качестве лекарственного препарата, обеспечивающем максимальную его терапевтическую эффективность.

Очевидно, что средства проведения контроля должны быть простыми и предусматривать использование доступного оборудования.

Поставленные задачи решаются тем, что смесь для контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема или курсового лечения, в форме таблеток, содержащих глицин микрокапсулированный - неагломерированные кристаллы аминоуксусной кислоты покрытые полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ -100, и магния стеарат, с временем распадаемости не менее 10 мин и не более 20 мин, прочностью на раздавливание не менее 10 Н и не более 30 Н, включает в соотношении 100:1 воду и растертый порошок таблеток, содержащий 0,98%±7,5% аминоуксусной кислоты, 0,01%±7,5% метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ -100 и 0,01%±7,5% стеарата магния. Коэффициент светопропускания 4 мл смеси при толщине слоя 10 мм и длине волны 700±2 нм в сравнении с водой очищенной лежит в диапазоне от 50 до 70%.

Способ приготовления смеси включает растворение 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной, в течение 20 мин при 37оС в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 150 об/мин. Далее смесь выдерживают в течение 10 минут, отбирают 4 мл и измеряют светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной.

Контроль качества препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» для каждой серии производится в лабораториях отделов контроля качества на предприятиях, производящих лекарственные средства, и в испытательных лабораториях центров по сертификации.

Вначале приготавливают смесь растворением 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной. Растворение осуществляют в течение 20 мин при 37оС в приборе для определения растворения типа «лопастная мешалка» «Эрвека» при скорости вращения мешалки 150 об/мин.

Далее смесь выдерживают в течении 10 минут.

Отбирают 4 мл смеси и измеряют светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной.
Величина светопропускания в диапазоне значений 50 70% соответствует препарату «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» надлежащего качества, обладающего необходимым терапевтическим эффектом и содержащему аминоуксусной кислоты 0,100г, метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100 0,001г, магния стеариновокислого 0,001г.

На этапе проверки подлинности также проводится качественный анализ активного ингредиента препарата – аминоуксусной кислоты.

Для этого отбирают 1 мл полученной первоначально смеси до ее выдержки, к которому прибавляют 9 мл воды очищенной и 0,2 мл раствора нингидрина в ацетоне (0,85 г нингидрина в 50 мл ацетона). Состав нагревают до появления синевато-фиолетового окрашивания.

Пятно на хроматограмме, соответствующее аминоуксусной кислоте, полученное при испытании препарата на посторонние примеси, должно быть на одном уровне с пятном стандартного образца глицина.

Другие этапы контроля проводятся по стандартным методикам. Проверяется время распадаемости таблеток, которое должно соответствовать диапазону 10 20 мин. Проверяется прочность таблеток на раздавливание.

Подтверждение взаимосвязи определенного качественного состава препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» и величины светопропускания иллюстрируется в таблице, отражающей результаты анализов, проведенных в соответствии с представленными ниже примерами.

Пример 1.

2,5 г таблеток препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» растворяли в 250 мл воды в течение 20 мин при температуре 37оС в приборе для определения растворения типа «лопастной мешалки» «Эрвека». Скорость вращения мешалки 150 об/мин.

Таблетки с элементами мраморности имели время распадаемости в пределах 10 – 20 мин, прочность – в пределах 10 – 30 Н. Таблетки содержали 0,1±7,5% аминоуксусной кислоты, 0,001±7,5% водорастворимой метилцеллюлозы марки МЦ -100 и 0,001±7,5% магния стеариновокислого в одной таблетке.

После полного растворения таблеток в течение 20 мин смесь выдерживали в течение 10 минут, после чего обирали 4 мл и в кювете с толщиной слоя 10 мм фотометрировали на спектрофотометре против растворителя (вода очищенная) при длине волны 700±2 нм.

Коэффициент пропускания составил 65%.

Пример 2.

2,5 г растертых в порошок таблеток препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» растворяли в 250 мл воды в течение 20 мин при температуре 37оС в приборе для определения растворения типа «лопастная мешалка» «Эрвека». Скорость вращения мешалки 150 об/мин.

После растворения таблеток в течение 20 мин смесь выдерживали в течении 10 минут, после чего обирали 4 мл и в кювете с толщиной слоя 10 мм фотометрировали на спектрофотометре против растворителя (вода очищенная) при длине волны 700±2 нм.

Коэффициент пропускания составил 63%.

Пример 3.

1,25 г растертых в порошок таблеток препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» аналогично примеру 2 растворяли и проводили спекторофотометрическое исследование. Коэффициент пропускания составил 79%.

Пример 4.

5 г растертых в порошок таблеток препарата «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» аналогично примеру 2 растворяли и проводили спекторофотометрическое исследование. Коэффициент пропускания составил 37%.

Пример 5.

2,5 г растертых в порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,099 г аминоуксусной кислоты, 0,002 г метилцеллюлозы и 0,001 г магния стеариновокислого растворяли и проводили спекторофотометрическое исследование аналогично примеру 2. Коэффициент пропускания составил 79%.

Таблица

№ при- мера	Качественный состав	Количественный состав, %±7,5%	Коэффициент светопропускания %
1	аминоуксусная кислота водорастворимая метилцеллюлоза марки МЦ-100 магний стеариновокислый вода	0,98 0,01 0,01 остальное	65 (60±16,6)
2	аминоуксусная кислота водорастворимая метилцеллюлоза марки МЦ-100 магний стеариновокислый вода	0,98 0,01 0,01 остальное	63 (60±16,6)
3	аминоуксусная кислота водорастворимая метилцеллюлоза марки МЦ-100 магний стеариновокислый вода	0,49 0,005 0,005 остальное	79 (75±5)
4	аминоуксусная кислота водорастворимая метилцеллюлоза марки МЦ-100 магний стеариновокислый вода	1,96 0,02 0,02 остальное	37 (36±10)
5	аминоуксусная кислота водорастворимая метилцеллюлоза марки МЦ-100 магний стеариновокислый вода	0,97 0,02 0,01 остальное	78 (75±5)
6	аминоуксусная кислота карбоксиметилцеллюлоза магний стеариновокислый вода	0,98 0,01 0,01 остальное	80 (80±6)
7	аминоуксусная кислота метилцеллюлоза водорастворимая марки МЦ-100 кальций стеариновокислый вода	0,98 0,01 0,01 остальное	45

Пример 6.

2,5 г растертых в порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,1 г аминоуксусной кислоты, 0,001 г карбоксиметилцеллюлозы и 0,001 г магния стеариновокислого растворяли и проводили спекторофотометрическое исследование аналогично примеру 2. Коэффициент пропускания составил 75-85%.

Пример 7.

2,5 г растертых в порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,1 г аминоуксусной кислоты, 0,001 г метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ 100 и 0,001г кальция стеариновокислого растворяли и проводили спекторофотометрическое исследование аналогично примеру 2. Коэффициент пропускания составил 45%.


1. Смесь для контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного приема или курсового лечения, содержащего глицин микрокапсулированный 0,101 г - неагломерированные кристаллы аминоуксусной кислоты, покрытые полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ – 100, и магния стеарат 0,001г, с временем распадаемости не менее 10 мин и не более 20 мин и прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н, включающая в соотношении 100:1 воду и растертый порошок таблеток «Глицина таблетки подъязычные 0,1г», при этом коэффициент светопропускания 4 мл смеси при толщине слоя 10 мм и длине волны 700±2 нм в сравнении с водой очищенной лежит в диапазоне от 50 до 70%.

2. Способ приготовления смеси для контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» стресспротекторного, антистрессорного, ноотропного и нейропротекторного действия для однократного или курсового лечения, содержащего глицин микрокапсулированный - неагломерированные кристаллы аминоуксусной кислоты покрытые полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ – 100, и магния стеарат, с временем распадаемости не менее 10 мин и не более 20 мин, прочностью не менее 10 Н и не более 30 Н, включает растворение 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной, в течение 20 мин при 37оС в приборе для определения растворения при скорости вращения лопастной мешалки 150 об/мин, выдержку полученной смеси в течение 10 минут, отбор 4 мл смеси и измерение светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной.


Изобретение относится к химико-фармацевтической отрасли промышленности, а конкретно к смеси для контроля качества лекарственного средства «Глицин таблетки подъязычные 0,1г» и способу ее приготовления. Способ включает получение смеси для проведения анализа растворением 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды очищенной и измерение светопропускания на спектрофотометре при длине волны 700±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды очищенной. Растворение 2,5 г растертых в порошок таблеток в 250 мл воды осуществляют в течение 20 мин при 37оС в приборе для определения растворения с лопастной мешалкой при скорости ее вращения 150 об/мин. После растворения смесь выдерживают в течении 10 минут, а затем обирают 4 мл для определения светопропускания. Смесь для контроля качества препарата включает в соотношении 100:1 воду и растертый порошок таблеток, содержащих в одной таблетке 0,101 г микрокапсул неагломерированных кристаллов аминоуксусной кислоты, покрытых полимерной пленкой метилцеллюлозы водорастворимой марки МЦ-100, и 0,001 г стеарата магниия. Коэффициент светопропускания смеси в сравнении с водой очищенной лежит в диапазоне от 50 до 70% на длине волны 700±2 нм для 4 мл смеси при толщине слоя 10 мм. 2 с. п. ф-лы.